5 Alpha-Reduktase-Hemmer - Liste der Medikamente, Nebenwirkungen
Das menschliche Enzym, das an der Bildung von Steroiden aus Cholesterin beteiligt ist, ist 5-Alpha-Reduktase. Die Hauptfunktion des Enzyms besteht darin, das männliche Sexualhormon Testosteron in Dihydrotestosteron umzuwandeln, welches das stärkste Androgen ist; Beteiligung an der Bildung von Allopregnanol (Progesteronmetabolit) und Tetrahydrodesoxycorticosteron.
Da 5-Alpha-Reduktase ein Enzym ist, das sich im Kern der Stromazellen der männlichen Prostata befindet, ist es ein Katalysator für die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT). Es ist Dihydrotestosteron durch Kommunikation mit dem nukleären Androgenrezeptor, der in den Stromazellen der Prostata lokalisiert ist, der Wachstum und Verteilung der Zellen verursacht.
Der menschliche Körper enthält zwei Arten von 5-Alpha-Reduktase:
- Enthalten in den Haarfollikeln, sowie in der Dermis - Haut. Dieser Typ reguliert die Entwicklung von Akne und ist die Ursache für Haarausfall.
- Genital, das in der Prostata eines Mannes gesammelt wird und als Regulator der sexuellen Funktionen fungiert.
Verwendung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren
In der Medizin werden Inhibitoren sehr häufig zur Bekämpfung von Glatzenbildung bei Männern eingesetzt. Es ist dank der Blocker, dass eine Art Barriere geschaffen wird, die Dihydrotestosteron hemmt und das Haar wachsen lässt. Dies ist auf eine Abnahme der Empfindlichkeit des Androgenrezeptors im Haarfollikel gegenüber DHT zurückzuführen.
Die Behandlung des Prostataadenoms bei Männern wird jedoch als das häufigste Anwendungsgebiet angesehen. Aufgrund der Fähigkeit, die Wirkung von Androgenen auf die Prostata zu reduzieren, verlangsamen Inhibitoren sein Wachstum und können bei rechtzeitiger Behandlung seine Größe reduzieren, was zu einer signifikanten Begünstigung der Symptome führt.
Die Wirksamkeit des Medikaments wurde nicht in allen Fällen beobachtet (nur mit einer vergrößerten Prostata in der Größe), und wenn Sie abbrechen, kehren alle Symptome zurück. Bei Verwendung von Inhibitoren wird der AAU-Index (American Association of Urology Symptom Questionnaire) um drei Punkte verringert. Darüber hinaus tragen sie dazu bei, die Entwicklung von Komplikationen, wie zum Beispiel einer Harnrezession, zu reduzieren und die Notwendigkeit einer Operation zu reduzieren.
Es ist sehr wichtig zu wissen, dass die Verwendung von Inhibitoren die Konzentration von PSA reduziert, die eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Prostatakrebs in den frühen Stadien der Krankheit spielt. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, dass es am besten ist, vor Beginn der Medikation einen PSA-Test durchzuführen; wenn nach sechsmonatiger Behandlung mit Blockern keine Abnahme des PSA um mindestens 50% auftritt, muss die Diagnose von Prostatakrebs erneut gestellt werden; Eine PSA-Konzentration von mehr als 2 ng / ml kann ein Zeichen der Onkologie sein.
Drogen
Gegenwärtig gibt es zwei Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase, Dutasterid und Finasterid.
Dutasterid ist ein selektiver Inhibitor, der bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie eingesetzt wird. Nicht empfohlen in Verbindung mit CYP3A4-Inhibitoren, da sie zu einer Erhöhung des Blockers im menschlichen Blut beitragen.
Es ist notwendig, Frauen und Kinder mit beschädigten Kapseln mit besonderer Sorgfalt zu behandeln, weil das Medikament durch die Dermis absorbiert werden kann.
Finasterid ist ein Medikament, das hilft, 5-Alpha-Dihydrotestosteron nicht nur im Blut, sondern auch in den Geweben der Prostata 24 Stunden nach der Einnahme zu reduzieren. Es trägt zur Hemmung der Stimulation von Testosteron bei, die die Entwicklung eines Tumors verursachen kann.
Experimentell zur Behandlung von Prostatakrebs und laut Statistik 25% effektiver als Placebo.
Medikamente zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie:
Enthält den Wirkstoff Dutasterid:
Enthält den Wirkstoff Finasterid:
Merkmale der Therapie mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei Prostataadenom
Mit Hilfe von Blockern ist es möglich, die Größe eines ausreichend großen Adenoms um 20% zu reduzieren. Bei langfristiger Einnahme von Medikamenten kann eine schwere Remission auftreten und auch den Harndrang vollständig wiederherstellen.
Aber trotz der Tatsache, dass die Medikamente als sehr effektiv betrachtet werden, ist es am besten, eine umfassende Behandlung zu verwenden, die nicht nur zur Entwicklung einer stabilen Remission beiträgt, sondern auch die Gesundheit und das Vertrauen des Mannes zurückgibt. Die Verwendung der Droge ist streng verboten für Männer, die ein Baby bekommen, weil es die Entwicklung von fetalen Defekten provozieren kann.
Nebenwirkungen
In den meisten Fällen werden 5-Alpha-Reduktasehemmer gut vom Körper absorbiert und verursachen selten Nebenwirkungen. Der Hauptschock tritt im ersten Jahr der Verabreichung auf, wenn der Körper das Medikament noch nicht kennt.
Es können sich auch Überempfindlichkeitsreaktionen und Angioödeme entwickeln, die als Zeichen für die Reaktion des körpereigenen Immunsystems gelten. Ein starker Herzschlag kann auftreten, und das Niveau der Lebertransaminase-Aktivität wird zunehmen. Die Haut kann mit einem kleinen Hautausschlag, Nesselsucht oder juckender Haut bedeckt sein.
Das Fortpflanzungssystem leidet am häufigsten, weil die Nebenwirkungen sind: Verletzung der Ejakulation, das Auftreten von schmerzhaften Empfindungen in den Brüsten, Schmerzen in den Hoden, der Beginn der männlichen Unfruchtbarkeit oder eine Abnahme der Spermienqualität.
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Was sind 5-Alpha-Reduktase-Hemmer: Enzymeigenschaften und eine darauf basierende Medikamentenliste
Alle Prozesse im menschlichen Körper erfordern die Beteiligung von biologisch aktiven Substanzen.
Letztere umfassen Enzyme, beispielsweise 5-alpha-Reduktase. Viele Leute kennen diesen Namen aus der Werbung.
Was ist dieses Enzym, und in welchen Fällen es vom Arzt empfohlen wird - sind die meisten Leser an solchen Fragen interessiert. Und das ist richtig, bevor Sie irgendeine Medizin nehmen, müssen Sie herausfinden, wie es den Körper beeinflusst. Die Folgen von Therapie, Nebenwirkungen und Kontraindikationen sollten ebenfalls nicht vergessen werden.
5-Alpha-Reduktase: Was ist das?
Lassen Sie uns zunächst herausfinden, welche Funktionen die 5-Alpha-Reduktase erfüllt, definieren wir diese Substanz. Diese Proteinverbindung, ihr Enzym, ist an den Prozessen der Steroidogenese beteiligt.
Funktionen 5 Alpha-Reduktase:
- Stimulierung der Umwandlung des männlichen Sexualhormons Testosteron in ein intensiveres Dihydrotestosteron;
- beteiligt an der Bildung von Allopregnanol und anderen Neurosteroiden.
Die 5-Alpha-Reduktase wird hauptsächlich in den Fortpflanzungsorganen (Samenbläschen, Prostatagewebe) gebildet. Dieses Enzym in kleinen Mengen bilden Hautzellen, Haarfollikel, einige Teile des Nervensystems.
Wofür sind Inhibitoren?
Die Präparate dieser Gruppe blockieren die Produktion dieses Enzyms. Dies beeinflusst die Menge an männlichen Sexualhormonen.
5-alpha-Reduktasehemmer werden häufig als Arzneimittel zur Behandlung von:
Ein positives Therapieergebnis wurde durch wissenschaftliche Studien bestätigt.
Drogen
Pflanzenherkunft
Viele Patienten bevorzugen natürliche Drogen. Es ist leicht zu erklären - sie wirken sanft auf den menschlichen Körper ein und schädigen ihn nicht. Für die Behandlung der Prostata verwenden Sie oft ähnliche Medikamente.
Früchte einer Zwergpalme von unterschiedlichem Reifegrad
Alopezie, auch Akne, werden oft mit pflanzlichen Präparaten behandelt. Um hyperplastische Phänomene in der Prostata zu bekämpfen, verwenden Sie oft die Früchte der Zwergpalme. Sie enthalten eine große Menge an Phytosterolen, Fettsäuren. Verwenden Sie für medizinische Zwecke nur reife Früchte.
Mittel aus Früchten von Zwergpalmen werden als harntreibendes, entzündungshemmendes, stärkendes Mittel zur Behandlung von:
In der Natur ist diese Pflanze an den Südküsten von Amerika gefunden. Sein zweiter Name ist Sabal. Die Indianer nutzten die Früchte der Zwergpalme nicht nur zur Behandlung von Harnröhre, Prostata und Blase.
Es wurde für Bronchitis, Lungentuberkulose verwendet. Wenn ein Mann nicht genug Körpergewicht hatte und eine Frau eine kleine Brust hatte, boten Heiler ihnen schwarze Sabalbeeren an, und dies erlaubte ihnen, Probleme schnell zu beseitigen.
Es gibt eine weitere Gruppe von Substanzen mit antiandrogenen Eigenschaften. Sie werden Isoflavone genannt. Ein hoher Gehalt solcher Substanzen findet sich in der Brennnessel. Über die Eigenschaften dieser Pflanze ist aus der Antike bekannt. Mit dem Auskochen der Brennnessel wuschen und spülten unsere Vorfahren ihre Haare.
Um die Kraft wiederherzustellen, bestanden Dorfheiler darauf, Brennnesseln auf dem Wasser zu haben.
Dieses Arzneimittel ist ein wirksames, schnell wirkendes und harmloses Mittel. Um Brennnessel den maximalen Nutzen zu bringen, müssen Sie es im Mai sammeln.
Zur Vorbeugung vieler Erkrankungen der jungen Brennnessel bereiten Sie Salate, grüne Suppen zu. Jetzt auf der Grundlage dieser Pflanze produzieren Shampoos, Conditioner, Conditioner, weil es eine positive Wirkung auf das Wachstum und das Aussehen der Haare hat.
Synthetischer Ursprung
Diese Medikamente im Kampf gegen Krankheiten bieten eine deutliche Wirkung, aber sie sind gefährliche Nebenwirkungen.
Für die Herstellung von Inhibitoren der 5-alpha-Reduktase wurden 2 Hauptwirkstoffe verwendet:
- Dutasterid (selektiver Inhibitor), der zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie eingesetzt wird. Hier sollten wir die Droge Avodart erwähnen;
- Finasterid ist eine synthetische Substanz, die den Gehalt an Enzymen im Blut und in der Prostata selbst senkt. Die Wirkung der Rezeption dauert fast 24 Stunden.
Finasterid wird auch verwendet, um Prostatakrebs zu behandeln, aber Patienten sollten nicht auf seine 100% ige Wirksamkeit hoffen. Es wurde nicht durch Forschung bestätigt. Drogen, die auf der Basis von Finasterid geschaffen werden, ist viel mehr bekannt. Dazu gehören Alfin, Finast, Proscar, Zerlon, Penester, Urofin usw.
Wie kann man Alpha-Reduktase Level 5 bestimmen?
Hallo, lieber Doktor. Ich habe Dihydrotestosteron (DHT) stark erhöht. Ich suchte nach dem Grund für die Zunahme von Tumoren - MRT der Nebennieren, Ultraschall der Eierstöcke (multifollikulär, aber es gibt keine offensichtliche Zyste / Tumor), Hypophysentumoren wurden auch nicht im MRT gefunden.
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5 eine Reduktase
Androgenetische Alopezie, oft als Haarausfall bei Männern bezeichnet, ist eine häufige Ursache für Haarausfall bei Menschen über 40 Jahre alt. Bis zu 50% der Männer und Frauen leiden darunter. Androgenetische Alopezie ist eine Erbkrankheit mit variabler Aussagekraft. Bei Männern nehmen Haarfollikel in Haarfollikeln merklich ab, das Haar wird dünner, wird durch Vellus ersetzt und verschwindet schließlich vollständig (Olsen et al., 1994). Bei Frauen reduziert sich die androgenetische Alopezie auf das Ausdünnen der Haare, sie fallen meist nicht vollständig aus (Bergfeld, 1998). Die Behandlung zielt darauf ab, den Haarausfall zu verlangsamen, das restliche Haar zu stärken und den Haarwuchs in den betroffenen Bereichen wieder aufzunehmen.
Im Jahr 2017 enthüllten Spezialisten der Universität Edinburgh, dass die Alopezie über die Mutterlinie vererbt wird und dass 287 Loci auf dem X-Chromosom lokalisiert sind. [1]
Für Androgene sind die Follikelzellen nicht nur ein Ziel, sondern auch ein Ort der Umwandlung in Östrogene - die Entwicklung der Kahlheit wird letztlich durch den intrazellulären Metabolismus von Steroidhormonen bestimmt (Ohnemus U et al.). Dihydrotestosteron wird von Testosteron durch das Enzym 5α-Reduktase in der Zelle produziert. 5α-Reduktase konkurriert um Testosteron mit einem anderen intrazellulären Enzym, der Aromatase, wobei auch Testosteron als Substrat verwendet wird (es wird in Östrogene umgewandelt). Bei Konkurrenzbedingungen für ein übliches Substrat hängt die Produktion von Dihydrotestosteron vom Verhältnis dieser Enzyme ab - je mehr Aromatase in der Zelle, desto weniger Testosteron ist für die 5α-Reduktase verfügbar (Rossi A et al.).
Aromatase ist ein Faktor, der die Entwicklung von androgenetischer Alopezie hemmt, und Aromatase-Mangel macht Kahlheit möglich - Aromatasehemmer, die bei der Behandlung von östrogenabhängigen Tumoren verwendet werden, erhöhen die Häufigkeit von männlichem Haarausfall mehrmals (Simpson D et al.).
In den Follikeln des Okziputs ist Aromatase viel größer als in den Follikeln der Oberseite des Kopfes - bei Männern 3 und bei Frauen 1,8 Mal, was mit dem besten Haarwachstum in diesem Bereich korreliert (Sawaya ME et al.). Es ist bekannt, dass Hypoxie die Expression von Aromatase, einem Enzym, das Testosteron in Östradiol umwandelt, signifikant erhöht (Samarajeewa et al.). Der Grund für die hohe Aromatase-Konzentration in den Follikeln der Hinterhauptsregion ist eine Hypoxie, die in diesem Bereich der Haut während des Schlafes auftritt (unter dem Einfluss des Gewichts des Kopfes).
Im Jahr 2011 veröffentlichte eine Gruppe kanadischer Wissenschaftler Daten über die Verwendung von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung von AA [2]. 50 Patienten mit AA erhielten Botulinumtoxin-Injektionen im Bereich m. frontalis, m. Temporalis, m. occipitalis in einer Gesamtdosis von 150 IE mit einem Intervall von 24 Wochen. Infolgedessen stoppte der Haarausfall bei 39% und die Anzahl der Haare in den Läsionen stieg um 18%. Der Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin Typ A beruht auf der Lähmung der Schädelmuskulatur, was zu einem erhöhten Blutfluss führt. Da die Bildung von DHT unter Sauerstoffmangelbedingungen stattfindet, blockiert sauerstoffhaltiges Blut diese Umwandlung. [3].
Alopecia mit androgenetischer Alopezie erstreckt sich nicht auf das Gebiet, das regelmäßig gequetscht wird und Sauerstoffmangel (während des Schlafes). Diese Beobachtung bildete die Grundlage für einen Haarsimulator - eine Kompressionskopfbedeckung mit geprägten Elementen auf der Innenseite.
Wissenschaftler der Universität von Kalifornien, San Francisco, führten Experimente [4] an Mäusen durch und fanden heraus, dass Treg (regulatorische T-Lymphozyten) der Haut Signale geben, die bewirken, dass Haarfollikel in das Stadium der Regeneration eintreten. Nach Aussage des Forschers Mark Rosenblum ist dies einer der größten Schritte in der Wissenschaft zur Behandlung von Kahlköpfigkeit, da die Haarfollikel ständig im Kreislauf sind: Wenn die Haare ausfallen, beginnt ein neuer Haarzyklus. Aber wenn Sie eine Art von Immunzellen entfernen, hört das Haar einfach auf zu wachsen. Die Ergebnisse einer Studie, die in der Zeitschrift Cell (Cell) veröffentlicht wurde, legen nahe, dass die Ergebnisse von Wissenschaftlern zu neuen Behandlungsmethoden für fokale Alopezie führen können - eine Autoimmunerkrankung, die zu Haarausfall führt.
Peladophobie - Angst vor Kahlheit.
Behandlung [Bearbeiten]
Eine interessante Nebenwirkung, Hypertrichose, wurde in dem blutdrucksenkenden Medikament Minoxidil gefunden. Um es zu verbessern, wurden Minoxidil-Dosierungsformen für den externen Gebrauch geschaffen (2 und 5% ige Lösung). Minoxidil erhöht die Größe der Haarfollikel, begleitet von einer Verdickung des Haarschaftes, stimuliert auch den Übergang des Haares in das Wachstumsstadium (Anagen) und verlängert es, wodurch das Haar länger und dicker wird (Fiedler, 1999).
Minoxidil in Form einer 2% igen Lösung wird in androgenetischer Alopezie sowohl bei Männern als auch bei Frauen verwendet. Wenn auf die Krone 1 ml der Lösung 2 Male pro Tag aufgetragen wird, wird das Ergebnis schon nach 4 Monaten bemerkt. Minoxidil in Form einer 5% igen Lösung wird auf die gleiche Weise verwendet; es wird jedoch ein intensiveres Haarwachstum beobachtet und das Ergebnis kann nach 2 Monaten erwartet werden. In beiden Fällen sollte die Behandlung fortgesetzt werden, da sonst das Wachstum neuer Haare gestoppt wird.
Allergische und einfache Kontaktdermatitis - die wichtigsten Nebenwirkungen von Minoxidil; sie treten oft auf, wenn eine 5% ige Lösung verwendet wird. Haarwuchs ist an unerwünschten Stellen möglich, aber es hört auf, wenn das Medikament nicht mehr auf diese Bereiche fällt. Der Patient muss darauf hingewiesen werden, dass nach der Anwendung von Minoxidil die Hände gewaschen werden sollten.
Finasterid, eines der Medikamente zur Behandlung von androgenetischer Alopezie, ist ein Inhibitor der 5a-Reduktase. Das Enzym 5a-Reduktase wandelt Testosteron in Dihydrotestosteron um. Die Anwendung von Finasterid zur Behandlung von androgenetischer Alopezie wurde durch eine Beobachtung eingeleitet: Es wurde festgestellt, dass Männer mit hereditärem 5a-Reduktase-Mangel niedrige Dihydrotestosteronwerte aufweisen und nicht an androgenetischer Alopezie oder Prostataadenom leiden (Roberts et al., 1999). Auf der anderen Seite ist bekannt, dass in den Alopezefoki der Dihydrotestosteronspiegel erhöht ist und die Haarfollikel im Vergleich zu nicht produktiven Bereichen kleiner sind. Es gibt zwei Arten von Enzymen: 5a-Reduktase Typ 1 ist in den Talgdrüsen, 5a-Reduktase Typ 2 in den Haarfollikeln gefunden. Finasterid inhibiert die Aktivität von Typ 2a-Reduktase 2 und verringert das Niveau von Dihydrotestosteron sowohl im Plasma als auch im Gewebe (Drake et al., 1999).
Finasterid, eingenommen für 2 Jahre in einer Dosis von 1 mg / Tag, stimuliert das Haarwachstum in fast 80% der Männer. Es erhöht die Menge der Haare auf der Krone und der Stirn (Leyden et al., 1999). Bereits 3 Monate nach Beginn der Behandlung kann ein erhöhter Haarwuchs beobachtet werden.
Finasterid ist nur für Männer zugelassen. Schwangere Frauen dürfen aufgrund der Gefahr von Missbildungen der Geschlechtsorgane bei männlichen Föten nicht einmal Tabletten in die Hände nehmen. Nebenwirkungen von Finasterid sind vermindertes sexuelles Verlangen, Impotenz, eingeschränkte Ejakulation und vermindertes Ejakulatvolumen, aber jede dieser Komplikationen tritt bei weniger als 2% der Patienten auf (Kaufman et al., 1998). Es ist auch bekannt, dass Finasterid das Niveau des Prostata-spezifischen Antigens reduziert - ein biochemischer Marker für Prostatakrebs. Für die Interpretation der Ergebnisse der Bestimmung von Prostata-spezifischem Antigen bei Patienten, die Finasterid erhalten, wurden spezielle Regeln entwickelt (Guess et al., 1992; Oesterling et al., 1997). Wie bei Minoxidil kann die Behandlung nicht unterbrochen werden, da sonst der Haarwuchs aufhört.
Eine Reihe von Studien hat die Wirksamkeit der lokalen Behandlung von androgenetischer Alopezie mit Tretinoin (0,025%) gezeigt; in einem von ihnen wurde Haarwachstum in der Mehrheit der Patienten beobachtet. Es wurde auch gefunden, dass Tretinoin die Absorption durch die Haut von Minoxidil verbessert. Die kombinierte lokale Behandlung - 0,5% Minoxidil und 0,025% Tretinoin - führte bei 66% der Patienten zum Haarwuchs (Bazzano et al., 1986).
5 eine Reduktase
Beim männlichen Pseudohermaphroditismus haben Patienten mit Karyotyp 46, XY Hoden, aber eine unvollständige Maskulinisierung der äußeren Geschlechtsorgane ist festzustellen. Die Diagnose dieses Zustands ist für den Arzt schwierig. Im Gegensatz zum weiblichen Pseudohermaphroditismus, der in den meisten Fällen durch kongenitale Hyperplasie der Nebennierenrinde und den Fluss von exogenen Androgenen verursacht wird, kann eine Reihe von Krankheiten zu männlichem Pseudohermaphroditismus führen; In den meisten Fällen kann die genaue Ursache überhaupt nicht bestimmt werden.
Alle möglichen Ursachen des männlichen Pseudohermaphroditismus lassen sich in zwei große Gruppen einteilen: eine Folge der Pathologie der Androgenwirkung oder die Pathologie ihrer Synthese. Die häufigsten Ursachen, die mit der Pathologie der Wirkung von Androgenen verbunden sind, sind die in autosomal-rezessiver Weise vererbte Unzulänglichkeit der 5a-Reduktase und die Unempfindlichkeit gegen X-chromosomal-rezessiv vererbte Androgene. Alle Defekte in der Androgensynthese werden autosomal-rezessiv vererbt. Eine weitere Ursache ist das persistente Myeller-Ductus-Syndrom.
Es wird durch einen Defekt in der Synthese des Anti-Müller-Hormons (AMH) verursacht und wird auch autosomal-rezessiv vererbt.
Bei Mangel an 5a-Reduktase Typ II kann das Erscheinungsbild der äußeren Geschlechtsorgane sehr unterschiedlich sein: von typisch weiblich bis männlich mit Hypospadie und / oder Penisverkleinerung. Klitorisähnlicher Phallus, Hypospadie, gegabeltes Hodensack, persistierender Urogenitalsinus, der sich in den Perineum öffnet, sind charakteristisch. Oft gibt es einen Eingang zur Vagina, der mit einer Blindtasche endet. Die Hoden sind oft in den Skrotalfalten oder im Leistenkanal tastbar, obwohl sie manchmal intraabdominal nachgewiesen werden.
Viele Patienten, die an einem 5a-Reduktase-Mangel leiden, werden in der frühen Adoleszenz virilisiert. Einer der Namen der Krankheit war "Penis 12". Zuvor wurden solche Patienten als Mädchen aufgezogen. Während der Pubertät, als ihre Genitalien aufgrund der erhöhten Aktivität des Enzyms vom Typ I maskulinisiert wurden, änderten sie ihr Geschlecht. Es ist klar, dass einer der Hauptpunkte bei dieser Krankheit die Frage ist, welches Geschlecht ein Kind bekommen wird.
Pathogenese von Typ-5a-Reduktase-Mangel Typ II als Ursache für männliche Pseudohermaphroditismus
Der Defekt in der Wirkung von Androgenen ist in diesem Fall mit einer Mutation des Enzyms Typ 5a-Reduktase Typ II verbunden, das für die Umwandlung von Testosteron in physiologisch aktiveres Dihydrotestosteron (DHT) in androgensensitiven Geweben verantwortlich ist. Das Enzym wird durch das Gen SRD5A2 (auch 5a-RD2 genannt) auf Chromosom 5 kodiert. Mehr als 40 Mutationen wurden an fünf Exons dieses Gens beschrieben. Obwohl die meisten von ihnen Aminosäuresubstitutionen sind, werden andere beschrieben, beispielsweise vollständige Deletionen, Nonsense-Mutationen und / oder Splicing-Mutationen.
Hoden im Leistenkanal des männlichen Pseudohermaphroditismus
Unter dem Einfluss von DHT tritt eine Vermännlichung der äußeren Genitalien und die Bildung des Urogenitalsinus auf. Als Ergebnis der Verringerung der Umwandlung von Testosteron zu aktiver DHT entwickelt sich eine unvollständige Maskulinisierung. Aufgrund des normalen Gehalts an Testosteron entwickelt sich die Wolfsstruktur zu vollwertigen Vas deferens. Aufgrund der normalen Synthese des Anti-Müller-Hormons (AMH) wird die Entwicklung der Müllerschen Gänge verhindert.
Diagnose von Typ-5a-Reduktase-Mangel Typ II als Ursache für männliche Pseudohermaphroditismus
Die Diagnose eines 5a-Reduktase-Mangels wird häufig bei der Geburt gestellt. Ein sehr ähnlicher Phänotyp kann sich jedoch mit dem Androgeninsensitivitätssyndrom entwickeln. Laboruntersuchungen zeigen normale oder leicht erhöhte Serumtestosteronspiegel mit einer verminderten Menge an DHT. Nach der HCG-Belastung ist eine Erhöhung des Testosteron / DHT-Verhältnisses (über 20) charakteristisch. Zur Bestimmung der Aktivität von Typ 5a-Reduktase II werden kultivierte Hautfibroblasten der Genitalien verwendet, die mit der Umwandlung von Testosteron zu DHT getestet werden.
Beim Androgeninsensitivitätssyndrom ist das Testosteron / DHT-Verhältnis nicht erhöht.
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5 Alpha-Reduktase-Inhibitoren in der modernen urologischen Praxis
Veröffentlicht in der Zeitschrift:
"Wirksame Pharmakotherapie. Urologie ", 2011, № 4, p. 10-17
E.I. Velijew, V.E. Ohritz
RMAPO, Abteilung für Urologie und Operative Andrologie
Die Symptome der unteren Harnwege (LUTS) sind bei älteren Männern weit verbreitet. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass verschiedene pathophysiologische Mechanismen beim Einsetzen von LUTS eine Rolle spielen, aber die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bleibt die dominierende Ursache. Es ist bekannt, dass BPH die Lebensqualität der meisten älteren Männer beeinträchtigt, bei manchen Patienten verläuft die BPH kompliziert. Daten aus Bevölkerungsstudien deuten darauf hin, dass Liquor eine progressive Krankheit ist. Die Progression äußert sich in einer Verschlechterung der Symptome, der akuten Harnretention (AUR), die zu einem chirurgischen Eingriff führt. In der täglichen Praxis beginnt die Behandlung von CSH in der Regel mit einer medikamentösen Therapie; Im Fall seiner Ineffizienz werden verschiedene chirurgische Behandlungsoptionen verwendet. Die ersten Wahlmedikamente für BPH sind alpha-adrenerge Blocker und 5-alpha-Reduktase-Hemmer. Dieser Artikel präsentiert Daten über den Wirkmechanismus, metabolische Effekte, Aspekte der Verwendung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren.
Der Mechanismus der Wirkung von Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase
Das Wachstum von Prostatagewebe hängt von der Produktion von Hormonen und Wachstumsfaktoren ab. Die Steroid-5-alpha-Reduktase ist ein Enzym, das in den Kernen der Stromazellen der Prostata lokalisiert ist und die irreversible Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron katalysiert. Dihydrotestosteron bindet an den nukleären Androgenrezeptor in prostatischen Stromazellen und führt zur Sekretion parakriner Wachstumsfaktoren, die aus dem Stroma in das Prostataepithel diffundieren und das Wachstum und die Differenzierung von Zellen stimulieren. In einer gesunden Prostatadrüse wird die Homöostase von proliferativen und apoptotischen Prozessen in Epithel- und Stromazellen aufrechterhalten. Bis heute wurden 2 5-alpha-Reduktase-Isoenzyme gefunden, die sich in chromosomaler Genlokalisierung, Expressionsmuster in Geweben und biochemischer Aktivität unterscheiden. 5-alpha-Reduktase Typ 1 hat eine geringe Aktivität in den Geweben der Prostata und ist hauptsächlich in der Haut und Leber vertreten, 5-Alpha-Reduktase Typ 2 ist am häufigsten in der Prostata lokalisiert. Beide Isoenzyme werden in normalem Prostatagewebe bestimmt, jedoch wird bei BPH eine Überexpression beobachtet, die zu einer Hyperplasie von Stroma- und Epithelzellen im Übergangsbereich und paraurethralen Drüsen führt. Bei BPH besteht im Gegensatz zum Prostatakarzinom hauptsächlich eine Überexpression der Typ-5-Alpha-Reduktase. Eine übermäßige Produktion von Dihydrotestosteron kann zu Androgen-abhängigen Erkrankungen wie benigner Prostatahyperplasie (BPH), Prostatakrebs, Akne, Alopezie usw. führen [1]. Daher ist die Verabreichung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren für die Behandlung dieser Zustände pathogenetisch gerechtfertigt. Durch die Blockierung der 5-Alpha-Reduktase reduzieren sie die Konzentration von Dihydrotestosteron, induzieren die Apoptose von Prostataepithelzellen, reduzieren bei längerem Gebrauch das Prostatavolumen im Durchschnitt um 15-25% und erhöhen die Urinkreisrate, wodurch die mechanische Komponente der Obstruktion bei BPH eliminiert wird. Gegenwärtig gibt es 2 Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase, Finasterid und Dutasterid, die auf dem pharmazeutischen Markt registriert sind. Trotz der Tatsache, dass beide Medikamente einen ähnlichen Wirkmechanismus haben, gibt es einige pharmakologische und klinische Merkmale (Tabelle 1). Finasterid wurde 1984 synthetisiert und in den USA für die Behandlung von BPH seit 1992 zugelassen. Finasterid ist ein kompetitiver Hemmer der 5-alpha-Reduktase, der eine viel größere Affinität für 5-alpha-Reduktase Typ 2 aufweist und einen stabilen Komplex mit dem Enzym bildet. Bei einer täglichen Dosis von 5 mg / Tag reduziert Finasterid Dihydrotestosteron in der Prostata um 70-90%. Das Medikament hat keine androgenen und antiandrogenen Wirkungen und beeinflusst nicht die Wechselwirkung von Testosteron und Dihydrotestosteron mit dem Androgenrezeptor. Vergleichende Studien, die die intraprostatische Konzentration von Dihydrotestosteron bei Anwendung von Finasterid und Dutasterid untersuchten, wurden nicht durchgeführt. Nach den ungefähren Daten ist die intraprostatische Konzentration von Dihydrotestosteron um 94-95% mit Dutasterid und 85-91% mit Finasterid reduziert [1].
Table 1. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede zwischen Dutasterid und Finasterid
Morphologische und metabolische Effekte von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren
Dihydrotestosteron, der Hauptfaktor bei der exokrinen Sekretion von Prostataepithelzellen, ist eine Schlüsselsubstanz für die Bildung von intraprostatischem und Serum-PSA. Innerhalb von 6-12 Monaten nach der Einnahme von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern ist der PSA im Serum um 50% reduziert. Dies sollte bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Prostatabiopsie berücksichtigt werden. Es wird angenommen, dass das Kriterium für die Prostatabiopsie bei der Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren eine Erhöhung des Serum-PSA-Spiegels um mehr als 0,3 ng / ml vom Tiefpunkt ist. Eine Vielzahl von experimentellen und klinischen Studien haben gezeigt, dass 5-Alpha-Reduktase-Hemmer das Prostatavolumen reduzieren und Atrophie und Apoptose von Epithelzellen bei BPH induzieren. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass ähnliche Effekte bei Prostatakrebs beobachtet werden. Finasterid reduzierte dosisabhängig die Proliferation von Krebszellen in LNCaP-Zelllinien. Diese Daten haben eine große Anzahl von Studien über die Verwendung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren in RP induziert. Es ist wichtig, dass Finasterid die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) reduziert, die Angiogenese hemmt und die mikrovaskuläre Dichte im suburethralen Prostatagewebe signifikant reduziert, was die Wirksamkeit von Finasterid bei BPH durch Hämaturie und weniger Blutverlust während der TURP der Prostata nach medikamentöser Therapie erklärt [2].
In den letzten Jahren wurde die Frage der Wirkung von Finasterid auf die Spermatogenese und die Sicherheit der Anwendung des Medikaments bei Männern, deren Sexualpartner schwanger sind, diskutiert. Wie bereits erwähnt, ist Finasterid seit 1992 für die Anwendung bei BPH zugelassen, und seit 1997 wird Finasterid häufig zur Behandlung von Alopezie bei einer Dosis von 1 mg pro Tag angewendet. Dies hat dazu geführt, dass immer mehr Männer im gebärfähigen Alter Finasterid konsumieren. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass sich bei der Verschreibung von 1 mg Finasterid die Konzentration der Spermatozoen, ihre Mobilität und ihre morphologischen Eigenschaften nicht ändern [3]. Ähnliche Daten wurden in der Studiendosis von 5 mg erhalten. In den Vereinigten Staaten wurde die Möglichkeit einer Akkumulation von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren im Samen und die mögliche teratogene Wirkung auf den Fötus einer schwangeren Partnerin breit diskutiert. Die Konzentration von Finasterid in Samen mit einer Tagesdosis von 5 mg variierte von nicht nachweisbar bis 21 ng / ml. So enthalten 5 ml Ejakulat eine Dosis von Finasterid, die 50-100 mal geringer ist als die oral eingenommene Dosis und wahrscheinlich keine Wirkung auf den Fötus hat. Dennoch wird Männern, deren Partner schwanger sind, empfohlen, Finasterid vorsichtig einzunehmen. Trotz der Tatsache, dass 5-alpha-Reduktaseinhibitoren keine antiandrogene Wirkung haben, wurde Angst vor den möglichen negativen kardialen und knochenresorptiven Wirkungen der Behandlung geäußert. In placebokontrollierten Studien wurde gezeigt, dass die Therapie mit 5-alpha-Reduktasehemmern die Knochendichte, Marker der Knochenresorption, nicht beeinflusst, die Lipid- und Kohlenhydratprofile sowie die Hämoglobinkonzentration nicht verändern [4]. Inhibitoren der 5-alpha-Reduktase werden im Allgemeinen gut vertragen und verursachen eine geringe Anzahl von Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen treten im ersten Jahr der Therapie auf, und meistens führt dies nicht zur Ablehnung der Behandlung. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten, die Dutasterid und Finasterid erhalten, ist nicht unterschiedlich. In einer 12-monatigen Studie der Nebenwirkungen von Dutasterid (813 Patienten) und Finasterid (817 Patienten), Erektile Dysfunktion wurde in 7% und 8% der Patienten, eine Abnahme der Libido in 5% bzw. 6%, Ejakulationsstörungen, in 1% in jeder Gruppe aufgezeichnet und Gynäkomastie - auch in 1% in jeder Gruppe [1].
Wirksamkeit der Monotherapie mit 5-Alpha-Reduktase-Hemmern bei der Behandlung und Prävention der Progression von BPH
Finasterid ist der am besten untersuchte Inhibitor der 5-Alpha-Reduktase. Boyleet al. führten eine Meta-Analyse von sechs randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien durch [5]. Die signifikanteste Korrelation wurde zwischen dem anfänglichen Prostatavolumen und der klinischen Verbesserung gefunden. Bei einem anfänglichen Prostatavolumen von weniger als 20 cm 3 wurde eine leichte Verbesserung festgestellt: Die Summe der Punkte auf der IPSS-Skala nahm um 1,8 Punkte ab und die Urinierungsrate nahm um 0,9 ml / s zu. Wenn das anfängliche Prostatavolumen mehr als 60 cm 3 betrug, nahm der Score um 2,8 Punkte ab und die Urinierungsrate nahm um 1,8 ml / s zu. Der Unterschied zwischen den Placebo - und Finasteridgruppen war bei einem Prostatavolumen von mehr als 40 cm 3 offensichtlich. Im Anschluss an die Ergebnisse dieser Meta-Analyse wurden Daten über den 4-jährigen Einsatz von Finasterid in der PLESS-Studie [6] veröffentlicht. Bei Einnahme von Finasterid sank das Prostatavolumen um 18% im Vergleich zu einem Anstieg von 14% in der Placebogruppe, die Symptome nahmen mit der IPSS-Studie ab (3,3 Punkte gegenüber 1,3 Punkten bei Verwendung von Placebo), die Urinierungsrate stieg an (3,3 ml / s gegen 1,3 ml / s).
Anschließend wurden die Ergebnisse der Monotherapie mit Finasterid in der MTOPS-Studie (Medizinische Therapie von Prostatasymptomen) verfügbar - der mediane Rückgang des Prostatavolumens in der Finasterid-Gruppe betrug 19% (gegenüber einem Anstieg von 24% in der Placebo-Gruppe). Es gab auch eine signifikante Verbesserung der Geschwindigkeit des Urinierens und eine Abnahme der Anzahl der Punkte auf der IPSS-Skala [7]. In einer 12-monatigen vergleichenden Studie zur Wirksamkeit von Finasterid und EPICS Dutasterid (Enlarge Prostate International Comparator Study) wurden 1.630 Patienten mit BPH-Symptomen im Alter von über 50 Jahren in die Gruppen Finasterid (817 Patienten) und Dutasterid (813 Patienten) randomisiert. Nach einem Jahr Therapie sank das durchschnittliche Prostatavolumen in beiden Gruppen um 27,4%. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Verbesserung der IPSS-Skala und eine Erhöhung der Qmax zwischen den Gruppen. Die MTOPS-Studie war die erste doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die den Effekt der medikamentösen Therapie auf das Fortschreiten der BPH untersuchte. Klinische Progression der Krankheit wurde definiert als eine Zunahme der Gesamtzahl der Punkte auf der IPSS-Skala> 4, die Entwicklung von AUR, akutes Nierenversagen im Zusammenhang mit BPH, wiederkehrende Harnwegsinfektionen, Harninkontinenz. In der Placebo-Gruppe (737 Männer) für 5 Jahre Follow-up wurde klinische Progression der Krankheit bei 17% der Patienten aufgezeichnet. Die häufigste Manifestation der Progression war eine subjektive Verschlechterung der LUTS (Anstieg der IPSS> 4) - 79,5%, AUR trat bei 2% der Patienten aus der Placebogruppe auf und 5% der Patienten benötigten eine chirurgische Intervention für BPH. Während der 5-jährigen Nachuntersuchung in der nicht behandelten Gruppe nahm das Volumen der Prostatadrüse um 24% zu und der PSA-Wert stieg um 14%. In der PLESS-Studie in der Gruppe der Patienten, die Finasterid einnahmen, war das AUR-Risiko um 57% und das Operationsrisiko um 55% reduziert. Dutasterid hat eine ähnliche Wirksamkeit bei der Verringerung des Risikos von AUR und der Notwendigkeit für eine Operation gezeigt. Das Risiko von AUR bei der Einnahme von Dutasterid wurde um 57% reduziert, und die Operation um 48% im Vergleich zu Placebo [8].
Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Behandlung und Prävention der Progression von BPH
Der Zweck der Kombinationstherapie mit einem Inhibitor der 5-Alpha-Reduktase und des Alpha-Blockers, die sich im Wirkmechanismus unterscheiden und ergänzen, ist pathogenetisch begründet. In den ersten randomisierten Studien mit 12-Monats-Follow-up wurden jedoch die Vorteile einer Kombinationstherapie im Vergleich zur Alphablocker-Monotherapie nicht nachgewiesen. In den PREDICT-Studien (Doxazosin und Finasterid) und der benignen Prostatahyperplasie-Studie (Terazosin und Finasterid) Veterans Affairs Cooperative Studies (Terazosin und Finasterid) war die Kombinationstherapie der Monotherapie mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren überlegen, zeigte jedoch keinen Vorteil gegenüber der Alpha-Blocker-Monotherapie. Dies kann durch die Kurzzeitbehandlung in dieser Studie erklärt werden. Die Ergebnisse der bereits erwähnten MTOPS-Studie mit 3.047 Patienten bestätigten den Vorteil einer Langzeittherapie (über 4 Jahre). Trotz der Tatsache, dass das Hauptziel der Studie darin bestand, das Fortschreiten der BPH während der Behandlung zu untersuchen, stellte sich heraus, dass die Langzeit-Kombinationstherapie die Monotherapie sowohl bei der Verringerung der LUTS als auch bei der Verbesserung der Harnfrequenz übertrifft. In den vier Behandlungsjahren ging die Anzahl der Punkte auf der IPSS-Skala um durchschnittlich 4,9 zurück; 6.6; 5,6; 7,4 in den Gruppen Placebo, Doxazosin, Finasterid und Kombinationstherapie. Die Rate der Wasserlassen verbessert sich um 2,8; 4.0; 3,2 bzw. 5,1 ml / s.
Somit zeigten alle Therapieformen einen Vorteil gegenüber Placebo, Alpha-Blocker-Therapie - gegenüber der Behandlung mit 5-Alpha-Reduktase-Inhibitor war eine Kombinationstherapie am effektivsten. Diese wichtige Studie erlaubte uns auch, die Frage nach dem Fortschreiten der BPH in verschiedenen Behandlungsgruppen zu beantworten. Das Risiko einer Progression (Verschlimmerung von LUTS) in der Kombinationstherapiegruppe war um 66% geringer als bei 34% und 39% in den Monotherapiegruppen mit Finasterid und Doxazosin. Bei der Beurteilung des Risikos für die Entwicklung von OZM und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs stellte sich gleichzeitig heraus, dass Finasterid und nicht Doxazosin als Mono- oder Kombinationstherapie beide Risiken signifikant reduziert haben. Die Häufigkeit von AUR während der Behandlung betrug 0,2 Fälle pro 100 Patienten in der Finasterid-Gruppe, 0,1 Fälle pro 100 Patienten mit Kombinationstherapie, 0,4 Fälle pro 100 Personen in der Doxazosin-Gruppe und 0,6 Fälle pro 100 Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von chirurgischen Eingriffen bei BPH während der Behandlung betrug 0,5 Fälle pro 100 Patienten in der Finasterid-Gruppe, 0,4 Fälle pro 100 Patienten mit Kombinationstherapie, 1,3 Fälle pro 100 Personen in der Doxazosin-Gruppe und 1,3 Fälle pro 100 Patienten in der Placebogruppe. Die Forscher folgerten, dass Patienten mit LUTS und einem Prostatavolumen von mehr als 30 cm 3 einen Vorteil bei der Verschreibung einer Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapiegruppe haben.
In einer 4-Jahres-Studie, Comb AT [1], wurden die Wirkungen von Dutasterid, Tamsulosin und Kombinationstherapie auf LUTS und Progression von BPH untersucht. Die Vorteile der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie wurden ebenfalls gezeigt. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der Wirksamkeit verschiedener Kombinationen von Arzneimitteln bei der Behandlung von LUTS und Progression von BPH [1].
Table 2. Diese multizentrischen Studien zur Wirksamkeit der medikamentösen Therapie und zur Prophylaxe der Progression von BPH
Die Möglichkeit der Umstellung auf Monotherapie mit 5-Alpha-Reduktase-Hemmer bei Patienten mit LUTS
Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase müssen über einen längeren Zeitraum verabreicht werden, um eine klinische Wirkung zu erzielen, während die maximale Wirksamkeit von Alpha-Blockern innerhalb weniger Wochen auftritt. Die Studie SMART (Symptom Management nach Reduktionstherapie) untersuchte die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Dutasterid und Tamsulosin und die Wirkung von Tamsulosin nach 6 Monaten Behandlung auf die LUTS. Nach der Abschaffung des Alpha-Blockers klagen fast drei Viertel der Patienten nicht über eine Zunahme der LUTS. Bei anfänglichen schweren Urinierungsstörungen (IPSS> 20) war jedoch ein langer Verlauf der Kombinationstherapie erforderlich. In einer kürzlich durchgeführten, offenen, multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Finasterid und Alphablocker für 9 Monate evaluiert, gefolgt von der Abschaffung des Alpha-Blockers und der Therapie mit Finasterid für 3 oder 9 Monate. In keiner der Gruppen wurde eine ausgeprägte Verschlechterung der LUTS nach Absetzen des Alpha-Blockers beobachtet. So kann bei Patienten mit leichten und mittelschweren LUTS nach 6-9 Monaten Behandlung auf eine Monotherapie mit 5-Alpha-Reduktasehemmer umgestellt werden, während bei Patienten mit schweren LUTS eine Fortsetzung der Langzeit-Kombinationstherapie sinnvoll ist.
5 alpha-Reduktase-Inhibitoren für die RP-Chemoprophylaxe
Ein klinischer Nachweis der Rolle von Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase bei der Prostatakrebs-Prophylaxe wurde in Studien mit PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) und REDUCE (Reduction by Dutasterid of Prostate Cancer Events) erbracht. PCPT begann 1993 in mehr als 200 US-Zentren. Obligatorische Auswahlkriterien für die Studie waren Alter über 55 Jahre, PSA-Wert In der Gruppe, die Finasterid erhielt, wurde der PSA-Wert verdoppelt. Am Ende der Studie wurde nach 7 Jahren eine Prostatabiopsie für alle Patienten empfohlen. Insgesamt wurden 18.882 Personen randomisiert. In der Finasterid-Gruppe sank die Inzidenz von niedriggradigem Prostatakrebs um 24,8%. Gleichzeitig wurde in der Finasterid-Gruppe ein erhöhtes Risiko für den Nachweis von schlecht differenziertem Krebs (280 Tumoren mit hohen Raten (7-10 Punkte) auf den Gleason-Score in der Finasterid-Gruppe im Vergleich zu 237 in der Placebo-Gruppe) gefunden. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass Finasterid nicht für die RP-Chemoprophylaxe verwendet werden sollte. Große Hoffnungen wurden mit der Verwendung eines Doppelinhibitors der 5-Alpha-Reduktase - Dutasterid - verbunden, dessen Einfluss auf die Entwicklung von Prostatakrebs in der REDUCE-Studie untersucht wurde. Die Ergebnisse der Studie zeigten jedoch eine ähnliche Abnahme der Inzidenz von hochdifferenziertem Prostatakrebs (22,8%) und eine ähnliche Zunahme der Inzidenz von niedriggradigem RP. Mehrere zusätzliche Tests wurden durchgeführt, um die wahre Wirkung von 5-alpha-Reduktasehemmern auf Krebs mit niedrigem Grad zu bestimmen [9, 10]. Leider haben diese Arbeiten eine retrospektive Analyse, und die Verwendung ihrer Ergebnisse ist nur als Annahmen und nicht als eindeutige Beweise möglich. Darüber hinaus verfügten nur 27% der Patienten mit diagnostiziertem Prostatakrebs über morphologische Proben, die nach der Operation zur Verfügung standen. Im Dezember 2010 fand eine Sitzung des FDA-Vermittlungsausschusses (Food and Drug Administration) statt, in der es um die Frage ging, ob 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Prostatakrebs-Prophylaxe eingesetzt werden sollten [11]. Pathologische Proben von PCPT und REDUCE wurden von einem unabhängigen Pathologen hinsichtlich der modifizierten Gleason-Skala bewertet. Nach wiederholter Analyse von Biopsien zeigte sich jedoch kein Rückgang der Prostatakrebs - Inzidenz mit einem Gleason - Grad von 7 bis 10 Punkten, während bei Verwendung von Dutasterid und Prostatakrebs ein absoluter Anstieg des Prostatakarzinoms mit einem Grad von 8-10 Gleason - Scores von 0,5% beobachtet wurde 0,7% mit Finasterid. Es gab nur eine Abnahme der Häufigkeit von Prostatakrebs mit einer Abstufung von 6 Punkten und niedriger auf der Gleason-Skala. Als Ergebnis wurden 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren von der FDA für den routinemäßigen Einsatz bei der Prostatakrebs-Prophylaxe nicht empfohlen. Zweifellos hatten die Studien eine Reihe von epidemiologischen und klinischen Merkmalen, und weitere Studien sind erforderlich, um die Bedeutung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Prostatakrebs-Prophylaxe zu bestätigen oder zu widerlegen.
Fazit
Die Ergebnisse einer Reihe von multizentrischen randomisierten Doppelblindstudien haben die Wirksamkeit von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren bei der Behandlung von LUTS und bei der Progression von BPH bestätigt. Gegenwärtig laufen klinische Studien für andere Arten von Kombinationstherapien für BPH - 5-alpha-Reduktasehemmer und M-cholinoblockers, 5-alpha-Reduktase-Hemmer und Typ-5-Phosphodiesterase-Hemmer. Darüber hinaus wird die gleichzeitige Anwendung von Testosteron-Medikamenten und 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren bei Patienten mit Symptomen von Hypogonadismus und LUTS vor dem Hintergrund von BPH untersucht. Im Jahr 2009 wurde die Multicenterstudie ARTS (Avodart nach Radical Therapy für Prostatakrebs) gestartet, die die Wirksamkeit von Dutasterid bei biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Prostatakrebs [14] sowie die möglichen Vorteile der Gabe von 5-Alpha-Inhibitoren untersucht -Reduktase bei kastrationsrefraktärem Prostatakrebs. Bei dem Problem der Chemoprophylaxe von Prostatakrebs-Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase gibt es noch viele Fragen, die Langzeitstudien lösen sollen. Beim Vergleich von zwei Inhibitoren der 5-Alpha-Reduktase sollte beachtet werden, dass die Daten aus den meisten Studien die klinischen Vorteile der Anwendung von Dutasterid bei Patienten mit BPH bei der Verbesserung von LUTS und der Verringerung des Fortschreitens der Krankheit nicht gezeigt haben. Bei Monotherapie reduziert Finasterid das Prostatavolumen um durchschnittlich 20%, was zu einer signifikanten Abnahme der mechanischen Komponente der Obstruktion bei BPH führt. Ein weiterer Vorteil von Finasterid ist die Wirksamkeit des Medikaments bei der Behandlung von BPH, kompliziert durch Hämaturie, und die Möglichkeit seiner Verwendung als Präparat zur TURP der Prostata. Studien haben auch den signifikanten Vorteil einer Kombinationstherapie mit Alpha-Blocker zur Prophylaxe der Progression der BPH bestätigt [12], insbesondere bei Patienten mit einer vergrößerten Prostata (mehr als 30 cm 3) [13]. Die wirtschaftliche Erschwinglichkeit von Finasterid im Vergleich zu Dutasterid macht es möglich, dieses Medikament zur weitverbreiteten Verwendung bei der Behandlung von BPH zu empfehlen.
5 eine Reduktase
Androgenetische Alopezie, oft als Haarausfall bei Männern bezeichnet, ist eine häufige Ursache für Haarausfall bei Menschen über 40 Jahre alt. Bis zu 50% der Männer und Frauen leiden darunter. Androgenetische Alopezie ist eine Erbkrankheit mit variabler Aussagekraft. Bei Männern nehmen Haarfollikel in Haarfollikeln merklich ab, das Haar wird dünner, wird durch Vellus ersetzt und verschwindet schließlich vollständig (Olsen et al., 1994). Bei Frauen reduziert sich die androgenetische Alopezie auf das Ausdünnen der Haare, sie fallen meist nicht vollständig aus (Bergfeld, 1998). Die Behandlung zielt darauf ab, den Haarausfall zu verlangsamen, das restliche Haar zu stärken und den Haarwuchs in den betroffenen Bereichen wieder aufzunehmen.
Im Jahr 2017 enthüllten Spezialisten der Universität Edinburgh, dass die Alopezie über die Mutterlinie vererbt wird und dass 287 Loci auf dem X-Chromosom lokalisiert sind. [1]
Für Androgene sind die Follikelzellen nicht nur ein Ziel, sondern auch ein Ort der Umwandlung in Östrogene - die Entwicklung der Kahlheit wird letztlich durch den intrazellulären Metabolismus von Steroidhormonen bestimmt (Ohnemus U et al.). Dihydrotestosteron wird von Testosteron durch das Enzym 5α-Reduktase in der Zelle produziert. 5α-Reduktase konkurriert um Testosteron mit einem anderen intrazellulären Enzym, der Aromatase, wobei auch Testosteron als Substrat verwendet wird (es wird in Östrogene umgewandelt). Bei Konkurrenzbedingungen für ein übliches Substrat hängt die Produktion von Dihydrotestosteron vom Verhältnis dieser Enzyme ab - je mehr Aromatase in der Zelle, desto weniger Testosteron ist für die 5α-Reduktase verfügbar (Rossi A et al.).
Aromatase ist ein Faktor, der die Entwicklung von androgenetischer Alopezie hemmt, und Aromatase-Mangel macht Kahlheit möglich - Aromatasehemmer, die bei der Behandlung von östrogenabhängigen Tumoren verwendet werden, erhöhen die Häufigkeit von männlichem Haarausfall mehrmals (Simpson D et al.).
In den Follikeln des Okziputs ist Aromatase viel größer als in den Follikeln der Oberseite des Kopfes - bei Männern 3 und bei Frauen 1,8 Mal, was mit dem besten Haarwachstum in diesem Bereich korreliert (Sawaya ME et al.). Es ist bekannt, dass Hypoxie die Expression von Aromatase, einem Enzym, das Testosteron in Östradiol umwandelt, signifikant erhöht (Samarajeewa et al.). Der Grund für die hohe Aromatase-Konzentration in den Follikeln der Hinterhauptsregion ist eine Hypoxie, die in diesem Bereich der Haut während des Schlafes auftritt (unter dem Einfluss des Gewichts des Kopfes).
Im Jahr 2011 veröffentlichte eine Gruppe kanadischer Wissenschaftler Daten über die Verwendung von Botulinumtoxin Typ A zur Behandlung von AA [2]. 50 Patienten mit AA erhielten Botulinumtoxin-Injektionen im Bereich m. frontalis, m. Temporalis, m. occipitalis in einer Gesamtdosis von 150 IE mit einem Intervall von 24 Wochen. Infolgedessen stoppte der Haarausfall bei 39% und die Anzahl der Haare in den Läsionen stieg um 18%. Der Wirkungsmechanismus von Botulinumtoxin Typ A beruht auf der Lähmung der Schädelmuskulatur, was zu einem erhöhten Blutfluss führt. Da die Bildung von DHT unter Sauerstoffmangelbedingungen stattfindet, blockiert sauerstoffhaltiges Blut diese Umwandlung. [3].
Alopecia mit androgenetischer Alopezie erstreckt sich nicht auf das Gebiet, das regelmäßig gequetscht wird und Sauerstoffmangel (während des Schlafes). Diese Beobachtung bildete die Grundlage für einen Haarsimulator - eine Kompressionskopfbedeckung mit geprägten Elementen auf der Innenseite.
Wissenschaftler der Universität von Kalifornien, San Francisco, führten Experimente [4] an Mäusen durch und fanden heraus, dass Treg (regulatorische T-Lymphozyten) der Haut Signale geben, die bewirken, dass Haarfollikel in das Stadium der Regeneration eintreten. Nach Aussage des Forschers Mark Rosenblum ist dies einer der größten Schritte in der Wissenschaft zur Behandlung von Kahlköpfigkeit, da die Haarfollikel ständig im Kreislauf sind: Wenn die Haare ausfallen, beginnt ein neuer Haarzyklus. Aber wenn Sie eine Art von Immunzellen entfernen, hört das Haar einfach auf zu wachsen. Die Ergebnisse einer Studie, die in der Zeitschrift Cell (Cell) veröffentlicht wurde, legen nahe, dass die Ergebnisse von Wissenschaftlern zu neuen Behandlungsmethoden für fokale Alopezie führen können - eine Autoimmunerkrankung, die zu Haarausfall führt.
Peladophobie - Angst vor Kahlheit.
Behandlung [Bearbeiten]
Eine interessante Nebenwirkung, Hypertrichose, wurde in dem blutdrucksenkenden Medikament Minoxidil gefunden. Um es zu verbessern, wurden Minoxidil-Dosierungsformen für den externen Gebrauch geschaffen (2 und 5% ige Lösung). Minoxidil erhöht die Größe der Haarfollikel, begleitet von einer Verdickung des Haarschaftes, stimuliert auch den Übergang des Haares in das Wachstumsstadium (Anagen) und verlängert es, wodurch das Haar länger und dicker wird (Fiedler, 1999).
Minoxidil in Form einer 2% igen Lösung wird in androgenetischer Alopezie sowohl bei Männern als auch bei Frauen verwendet. Wenn auf die Krone 1 ml der Lösung 2 Male pro Tag aufgetragen wird, wird das Ergebnis schon nach 4 Monaten bemerkt. Minoxidil in Form einer 5% igen Lösung wird auf die gleiche Weise verwendet; es wird jedoch ein intensiveres Haarwachstum beobachtet und das Ergebnis kann nach 2 Monaten erwartet werden. In beiden Fällen sollte die Behandlung fortgesetzt werden, da sonst das Wachstum neuer Haare gestoppt wird.
Allergische und einfache Kontaktdermatitis - die wichtigsten Nebenwirkungen von Minoxidil; sie treten oft auf, wenn eine 5% ige Lösung verwendet wird. Haarwuchs ist an unerwünschten Stellen möglich, aber es hört auf, wenn das Medikament nicht mehr auf diese Bereiche fällt. Der Patient muss darauf hingewiesen werden, dass nach der Anwendung von Minoxidil die Hände gewaschen werden sollten.
Finasterid, eines der Medikamente zur Behandlung von androgenetischer Alopezie, ist ein Inhibitor der 5a-Reduktase. Das Enzym 5a-Reduktase wandelt Testosteron in Dihydrotestosteron um. Die Anwendung von Finasterid zur Behandlung von androgenetischer Alopezie wurde durch eine Beobachtung eingeleitet: Es wurde festgestellt, dass Männer mit hereditärem 5a-Reduktase-Mangel niedrige Dihydrotestosteronwerte aufweisen und nicht an androgenetischer Alopezie oder Prostataadenom leiden (Roberts et al., 1999). Auf der anderen Seite ist bekannt, dass in den Alopezefoki der Dihydrotestosteronspiegel erhöht ist und die Haarfollikel im Vergleich zu nicht produktiven Bereichen kleiner sind. Es gibt zwei Arten von Enzymen: 5a-Reduktase Typ 1 ist in den Talgdrüsen, 5a-Reduktase Typ 2 in den Haarfollikeln gefunden. Finasterid inhibiert die Aktivität von Typ 2a-Reduktase 2 und verringert das Niveau von Dihydrotestosteron sowohl im Plasma als auch im Gewebe (Drake et al., 1999).
Finasterid, eingenommen für 2 Jahre in einer Dosis von 1 mg / Tag, stimuliert das Haarwachstum in fast 80% der Männer. Es erhöht die Menge der Haare auf der Krone und der Stirn (Leyden et al., 1999). Bereits 3 Monate nach Beginn der Behandlung kann ein erhöhter Haarwuchs beobachtet werden.
Finasterid ist nur für Männer zugelassen. Schwangere Frauen dürfen aufgrund der Gefahr von Missbildungen der Geschlechtsorgane bei männlichen Föten nicht einmal Tabletten in die Hände nehmen. Nebenwirkungen von Finasterid sind vermindertes sexuelles Verlangen, Impotenz, eingeschränkte Ejakulation und vermindertes Ejakulatvolumen, aber jede dieser Komplikationen tritt bei weniger als 2% der Patienten auf (Kaufman et al., 1998). Es ist auch bekannt, dass Finasterid das Niveau des Prostata-spezifischen Antigens reduziert - ein biochemischer Marker für Prostatakrebs. Für die Interpretation der Ergebnisse der Bestimmung von Prostata-spezifischem Antigen bei Patienten, die Finasterid erhalten, wurden spezielle Regeln entwickelt (Guess et al., 1992; Oesterling et al., 1997). Wie bei Minoxidil kann die Behandlung nicht unterbrochen werden, da sonst der Haarwuchs aufhört.
Eine Reihe von Studien hat die Wirksamkeit der lokalen Behandlung von androgenetischer Alopezie mit Tretinoin (0,025%) gezeigt; in einem von ihnen wurde Haarwachstum in der Mehrheit der Patienten beobachtet. Es wurde auch gefunden, dass Tretinoin die Absorption durch die Haut von Minoxidil verbessert. Die kombinierte lokale Behandlung - 0,5% Minoxidil und 0,025% Tretinoin - führte bei 66% der Patienten zum Haarwuchs (Bazzano et al., 1986).